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在新研究中，成功解析M2毒蕈堿乙酰膽堿受體變構(gòu)體在活性狀態(tài)下的X-射線晶體結(jié)構(gòu)。這一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)可為G蛋白耦合受體從失活狀態(tài)向活性狀態(tài)的轉(zhuǎn)變提供新線索。

括Class B 和Class F家族成員在內(nèi)的很多“G蛋白耦合受體”(GPCRs)的結(jié)構(gòu)現(xiàn)在已經(jīng)有了，但我們對(duì)它們從失活狀態(tài)向活性狀態(tài)的轉(zhuǎn)變卻知之甚少。

在這項(xiàng)研究中，作者解決了“M2毒蕈堿乙酰膽堿受體”在只與激動(dòng)劑“Iperoxo”結(jié)合在一起和與LY2119620(一個(gè)正向變構(gòu)調(diào)節(jié)物)相結(jié)合的活性狀態(tài)下的X-射線晶體結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)顯示，被激活的M2受體有一個(gè)極小的“正構(gòu)結(jié)合點(diǎn)”，LY2119620正“坐”在該激動(dòng)劑的上面。

作者還注意到，在M2受體的失活構(gòu)形中構(gòu)成變構(gòu)點(diǎn)的區(qū)域太大，不能與LY2119620結(jié)合。這意味著，在LY2119620能夠結(jié)合到該變構(gòu)點(diǎn)上前，這個(gè)細(xì)胞外區(qū)域需要收縮(通過與高親和性激動(dòng)劑來實(shí)現(xiàn))。這一GPCR是心血管功能、認(rèn)知和痛覺的shengli控制所必需的，而且因?yàn)樽儤?gòu)點(diǎn)在序列和結(jié)構(gòu)中沒有“正構(gòu)結(jié)合點(diǎn)”那么保守，所以作者希望與變構(gòu)點(diǎn)結(jié)合的配體能夠被轉(zhuǎn)變成只與五個(gè)乙酰膽堿受體亞型之一選擇性相互作用的藥物。

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